Traitement intraveineux à haute dose de vitamine C pour COVID-19

2
3763

Cet article peut être réimprimé gratuitement à condition 1) qu’il y ait une attribution claire au service de nouvelles en médecine orthomoléculaire, et 2) que le lien d’abonnement gratuit à l’OMNS http://orthomolecular.org/subscribe.html et le lien d’archive OMNS http://orthomolecular.org/resources/omns/index.shtml sont inclus.

http://orthomolecular.org/resources/omns/v16n19.shtml


POUR DIFFUSION IMMÉDIATE
Service de nouvelles sur la médecine orthomoléculaire, 21 mars 2020

Traitement intraveineux à haute dose de vitamine C pour COVID-19

par Adnan Erol, MD

traduction pour cogiito.com : PAJ

(OMNS 21 mars 2020) Les données sur la pneumonie au COVID-19 et les connaissances bien établies sur les affections apparentées suggèrent qu’elle est causée par l’hyperactivation des cellules immunitaires effectrices. 

La vitamine C à forte dose peut supprimer ces effecteurs du système immunitaire

Étant donné que le traitement intraveineux à haute dose de vitamine C est connu pour être sûr…

cela suggère que la vitamine C intraveineuse à haute dose pourrait être le traitement de choix aux premiers stades de COVID-19.

Les coronavirus (CoV) sont des virus à ARN au sens large, enveloppés et positifs qui infectent un large éventail de vertébrés et provoquent des maladies d’importance médicale et vétérinaire. 

Les virus corona respiratoires humains sont connus depuis les années 1960 pour circuler dans le monde entier et provoquer des infections respiratoires avec des symptômes plutôt bénins, suggérant qu’ils sont bien adaptés à l’hôte humain. Cependant, les coronavirus zoonotiques, tels que le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) et le coronavirus du syndrome respiratoire du Moyen-Orient (MERS-CoV), peuvent provoquer une infection sévère des voies respiratoires avec une mortalité élevée [1] .

Pathologie pulmonaire lors d’une infection grave à coronavirus

Les principaux types de cellules trouvés dans les voies respiratoires inférieures sont les cellules épithéliales alvéolaires et les macrophages alvéolaires (MA). 

Les MA sont sensibles aux infections, mais peuvent également libérer une quantité importante de particules virales infectieuses. 

Des examens pathologiques d’échantillons obtenus de patients décédés du SRAS ont révélé des lésions alvéolaires diffuses, accompagnées d’une hyperplasie proéminente des cellules épithéliales pulmonaires et d’une présentation de macrophages alvéolaires et interstitiels activés. 

Il est frappant de constater que ces manifestations pulmonaires ont généralement été observées après l’élimination de la virémie (virus dans le sang) et en l’absence d’autres infections opportunistes. 

Par conséquent, les dommages alvéolaires dus aux réponses inflammatoires locales peuvent être dus à une réponse immunitaire excessive de l’hôte [2] .

Dans un modèle murin d’infection par le SRAS, la réplication rapide et robuste du virus s’est accompagnée d’une réponse IFN de type I retardée (interféron). 

Par conséquent, l’expression d’IFN de type I était à peine détectable dans la plupart des types de cellules. Les cellules dendritiques plasmacytoïdes constituent une exception notable. Ils utilisent TLR7 (Toll-like receptor-7) pour détecter les acides nucléiques viraux et peuvent induire une expression robuste de l’IFN de type I après une infection par un coronavirus. La réplication extrêmement rapide du SRAS-CoV et le début retardé d’une réponse IFN de type I ont provoqué une inflammation pulmonaire étendue. Cela s’est accompagné d’un afflux de monocytes-macrophages inflammatoires, attirés par les signaux inflammatoires. 

De plus, les macrophages ont en outre produit des niveaux élevés de signaux inflammatoires par stimulation d’une réponse IFN de type I, résultant en un nouvel afflux de macrophages dans une boucle de rétroaction pathologique. Dans l’ensemble, l’accumulation massive de macrophages inflammatoires pathogènes a augmenté la gravité du SRAS. De plus, une dérégulation immunitaire induite par l’IFN de type I a imposé l’apoptose des lymphocytes T, ce qui favoriserait normalement la clairance du virus, entraînant une réduction du nombre de lymphocytes T CD8 et CD4 spécifiques au virus [1, 3].

Activation des cellules immunitaires effectrices

La cinétique rapide de la réplication du SRAS-CoV et le retard relatif de la signalisation IFN de type I peuvent favoriser l’accumulation de macrophages inflammatoires M1, suggérant qu’un antagonisme ciblé de cette voie améliorerait les résultats chez les patients atteints de coronavirus sévères [2] . 

Notamment, la nouvelle infection à coronavirus de 2019 (COVID-19) se comporte un peu comme le SRAS-CoV; 

le virus responsable de COVID-19 a été nommé SARS-CoV-2. En règle générale, la pneumonie due à COVID-19 évolue rapidement avec le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et le choc septique, qui sont finalement suivis d’une défaillance de plusieurs organes due à une tempête de cytokines induite par un virus dans le corps [4] .

En réponse à l’infection, les macrophages doivent réagir rapidement avec une explosion pro-inflammatoire importante pour tuer les micro-organismes et recruter des cellules immunitaires supplémentaires vers le site d’infection. 

Le phénotype inflammatoire dans les macrophages est normalement étroitement associé à une forte augmentation du taux de glycolyse. Cela provoque le déplacement des macrophages activés et des lymphocytes T effecteurs vers une absorption élevée de glucose, même dans des conditions riches en oxygène, connue sous le nom d ‘«effet Warburg», semblable aux cellules cancéreuses. 

L’effet Warburg est associé à divers processus cellulaires, tels que l’angiogenèse, l’hypoxie, la polarisation des macrophages et l’activation des lymphocytes T. Ce phénomène est intimement lié à plusieurs troubles, dont la septicémie, les maladies auto-immunes et le cancer [5] .

Un autre aspect intéressant de l’induction de la glycolyse dans les cellules immunitaires activées est le rôle de l’enzyme glycolytique, la glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase (GAPDH). 

Il a été démontré que GAPDH se lie à l’ARNm codant pour IFNγ, réprimant sa traduction en protéine. Cependant, lors de l’activation de la glycolyse, la GAPDH se dissocie de l’ARNm de l’IFNγ, permettant sa traduction en protéine [6] . 

De plus, en raison de la stimulation de la voie glycolytique dans les cellules immunitaires activées, leur TCA (cycle d’acide citrique) est perturbé. Par conséquent, une accumulation se produit pour plusieurs métabolites, y compris le succinate, qui, à son tour, peut augmenter l’activation dépendante du facteur inductible par l’hypoxie des gènes cibles, tels que l’IL-1ß et le transporteur de glucose GLUT1 [7]. GLUT1 est nécessaire pour la reprogrammation métabolique, l’activation et l’expansion des lymphocytes effecteurs et des macrophages M1 [7, 8] .

Interaction entre les macrophages et les cellules épithéliales alvéolaires de type II (ATII)

Les IFN de type I (interférons de type I) produits par presque tous les types de cellules jouent un rôle vital dans la défense de l’hôte contre l’infection virale et l’immunosurveillance du cancer. En réponse aux produits viraux, les récepteurs de reconnaissance de formes, tels que les récepteurs analogues au gène I (RIG-I) inductibles par l’acide rétinoïque (RIG-I), envoient un signal pour déclencher la production d’IFN de type I dans les cellules épithéliales alvéolaires. Lors de la détection d’ARN viraux cytosoliques, ces RLR subissent des changements de conformation et une oligomérisation, pour recruter un adaptateur de signalisation appelé protéine de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS). Une fois activé, le MAVS provoque la phosphorylation de l’IRF3, puis la transcription et l’expression des IFN de type I [9] .

Les macrophages activés produisent de grandes quantités de lactate, qu’ils exportent facilement avec des transporteurs de carboxylates [5] . 

Les cellules épithéliales alvéolaires importent le lactate et l’utilisent comme substrat pour la production d’énergie oxydante mitochondriale (ATP) [10] . Dans les cellules ATII, le lactate inhibe la localisation du MAVS dans les mitochondries, l’association RLR-MAVS, l’agrégation du MAVS et l’activation de la signalisation en aval. Le lactate le fait en se liant au domaine TM de MAVS. Ainsi, le lactate libéré par les macrophages peut atténuer la réponse immunitaire innée de l’hôte en diminuant la production d’IFN de type I pour la clairance virale [9] .

Mécanisme d’action proposé pour la vitamine C à haute dose dans les cellules immunitaires effectrices

La vitamine C est un cofacteur antioxydant et enzymatique essentiel pour les réactions physiologiques, telles que la production d’hormones, la synthèse de collagène et la potentialisation immunitaire. 

Les humains sont incapables de synthétiser la vitamine C; 

par conséquent, ils doivent acquérir de la vitamine C à partir de sources alimentaires [11] . 

La vitamine C est transportée à travers les membranes cellulaires par le co-transporteur de vitamine C de sodium (SVCT). De plus, la vitamine C s’oxyde spontanément à la fois intracellulairement et extracellulairement en sa forme biologiquement inactive, le déhydroascorbate (DHA) [11, 12]

Le DHA est instable au pH physiologique et, à moins qu’il ne soit réduit en vitamine C par le glutathion (GSH), il peut être irréversiblement hydrolysé. Par conséquent, le DHA est réduit en vitamine C après importation au détriment du GSH, de la thiorédoxine et du NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate). Par conséquent, la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) augmente à l’intérieur de certaines cellules immunitaires activées (similaires aux cellules cancéreuses) en raison de l’épuisement des systèmes de récupération des ROS impliquant des couples redox, tels que NADPH / NADP + et GSH / GSSG (disulfure de glutathion). Par conséquent, la vitamine C à haute dose peut fonctionner comme un pro-oxydant d’une manière dépendante du type cellulaire [12] .

La septicémie est caractérisée par une inflammation systémique, une augmentation du stress oxydatif, une résistance à l’insuline et une hypoxie périphérique. Remarquablement, une septicémie sévère a entraîné une augmentation d’environ 43 fois de l’expression de GAPDH [13] . 

La GAPDH est une enzyme sensible à l’oxydoréduction qui peut devenir limitante lorsque la glycolyse est régulée à la hausse en raison de l’effet Warburg, comme c’est le cas dans les deux cellules cancéreuses [12]et les cellules immunitaires activées. En plus d’oxyder et d’inhiber la GAPDH, le ROS élevé peut également entraîner des dommages à l’ADN et l’activation de la poly (ADP-ribose) polymérase (PARP). L’activation du PARP entraîne la consommation de NAD + (nicotinamide adénine dinucléotide) après un traitement à la vitamine C. De manière significative, NAD + est requis pour l’activité enzymatique de GAPDH en tant que cofacteur; par conséquent, la diminution de NAD + diminue encore l’activité enzymatique GAPDH.

Au total, l’inhibition à haute dose induite par la vitamine C de la GAPDH diminue la génération d’ATP et de pyruvate qui autrement induirait une crise énergétique, conduisant finalement à la mort cellulaire [11, 12] . 

En d’autres termes, l’inhibition de la GAPDH par la vitamine C peut à son tour inhiber les cellules immunitaires effectrices et leur immunosuppression associée. 

Ces résultats fournissent une justification mécaniste pour explorer l’utilisation thérapeutique de la vitamine C pour prévenir l’hyperactivation inflammatoire dans les cellules myéloïdes et lymphoïdes.

Traitement intraveineux à haute dose de vitamine C pour la maladie 2019-nCoV

Les résultats des méta-analyses ont démontré que le traitement intraveineux (IV) à haute dose de vitamine C présente des avantages significatifs dans le traitement de la septicémie et du choc septique. [14,15] La septicémie est un syndrome de dysfonctionnement organique menaçant le pronostic vital déclenché par une réaction inflammatoire systémique aux micro-organismes pathogènes et à leurs produits. Le SDRA, un état dévastateur et souvent mortel, est également courant chez les patients présentant une réponse inflammatoire systémique, comme une septicémie [16] .

Le rolipram, un inhibiteur typique de la phosphodiestérase-4, peut inhiber la production de TNFα dans les macrophages activés et limiter la réponse inflammatoire aiguë. Le rolipram a été suggéré comme un nouveau traitement médicamenteux pour la septicémie et le choc septique en raison de ses puissants effets immunosuppresseurs [17] . 

Par analogie, les effets bénéfiques de la vitamine C intraveineuse à forte dose dans la septicémie et le choc septique peuvent également être dus à ses effets immunosuppresseurs.

Alors que les cellules effectrices immunitaires dépendent de la glycolyse pour leurs fonctions bioénergétiques, les cellules épithéliales pulmonaires utilisent la phosphorylation oxydative mitochondriale pour produire de l’ATP. Par conséquent, le traitement à haute dose de vitamine C agit comme un prooxydant pour les cellules immunitaires, mais comme un antioxydant pour les cellules épithéliales pulmonaires. De plus, le traitement à la vitamine C peut protéger l’immunité innée de l’ATII par l’inhibition de la sécrétion de lactate, produite par les cellules immunitaires activées.

En ce qui concerne le rôle pro-oxydant de la vitamine C, qui nécessite des concentrations pharmacologiques (millimolaires) plutôt que physiologiques (micromolaires), réévaluer la perfusion à haute dose de vitamine C serait un choix opportun pour le SDRA lié au COVID-19. Dans l’ensemble, les patients diagnostiqués avec COVID-19 et hospitalisés avec des difficultés respiratoires et des biomarqueurs anormaux semblent être d’excellents candidats pour une courte période de traitement intraveineux à haute dose de vitamine C au début de la maladie. 

Cependant, une préoccupation pouvant survenir avec un traitement à haute dose de vitamine C est la mort des cellules immunitaires par osmose (mais pas l’apoptose) qui pourrait générer une inflammation locale dans le milieu alvéolaire. 

Par conséquent, un traitement par glucocorticoïdes IV doit être ajouté pour atténuer les complications inflammatoires possibles d’un traitement à haute dose de vitamine C. [16] avec restriction glycémique. 

De plus, l’hydrocortisone 50 mg IV toutes les 6 heures pendant 7 jours doit être ajoutée pour lutter contre l’inflammation induite par le traitement. 

La vitamine C, lorsqu’elle est utilisée comme agent parentéral à fortes doses, peut agir pléiotropiquement comme pro-oxydant pour atténuer l’expression du médiateur pro-inflammatoire, améliorant la clairance du liquide alvéolaire et pour agir comme antioxydant pour améliorer les fonctions des cellules épithéliales.

(Adnan Erol, MD, est un spécialiste en médecine interne à Erol Project Development House, Istanbul, Turquie. Il est particulièrement intéressé par le fonctionnement du métabolisme énergétique de la cellule et les troubles du métabolisme énergétique. Son email est [email protected] )

Les références:

1. Kindler E, Thiel V. (2016) SARS-CoV et IFN: Trop peu, trop tard. Microbe hôte cellulaire. 19: 139-141. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26867172 .

2. Yoshikawa T, Hill T, Li K, CJ CJ, CT Tseng. (2009) Le syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) induit par les cytokines pulmonaires épithéliales du coronavirus exacerbe la pathogenèse du SRAS en modulant les fonctions intrinsèques des macrophages et des cellules dendritiques dérivés des monocytes. J Virol. 83: 3039-3048. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19004938 .

3. Channappanavar R, Fehr AR, Vijay R, Mack M, Zhao J, Meyerholz DK, Perlman S. (2016) L’interféron de type I dérégulé et les réponses inflammatoires des monocytes-macrophages provoquent une pneumonie mortelle chez les souris infectées par le SRAS-CoV. Microbe hôte cellulaire. 19: 181-193. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26867177 .

4. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, et al. (2020) Caractéristiques épidémiologiques et cliniques de 99 cas de nouvelle pneumonie à coronavirus 2019 à Wuhan, Chine: une étude descriptive. Lancette. 395: 507-513. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32007143 .

5. Zhang D, Tang Z, Huang H, Zhou G, Cui C, Weng Y et al. (2019) Régulation métabolique de l’expression des gènes par lactylation des histones. La nature. 574: 575 à 580. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31645732 .

6. O’Neill LA, Kishton RJ, Rathmell J. (2016) Un guide de l’immunométabolisme pour les immunologistes. Nat Rev Immunol. 16: 553-565. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27396447 .

7. Tannahill GM, Curtis AM, Adamik J, Palsson-McDermott EM, et al. (2013) Le succinate est un signal inflammatoire qui induit l’IL-1ß via HIF-1a. La nature. 496: 238-242. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23535595 .

8. Macintyre AN, Gerriets VA, Nichols AG, Michalek RD, et al. (2014) Le transporteur de glucose Glut1 est sélectivement essentiel pour l’activation des cellules T CD4 et la fonction effectrice. Cell Metab. 20: 61-72. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24930970 .

9. Zhang W, Wang G, Xu ZG, Tu H, et al., (2019) Le lactate est un suppresseur naturel de la signalisation RLR par ciblage MAVS. Cellule. 178: 176-189.e15. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31155231 .

10. Lottes RG, Newton DA, Spyropoulos DD, Baatz JE. (2015) Le lactate comme substrat pour la respiration mitochondriale dans les cellules épithéliales alvéolaires de type II. Am J Physiol Cellule pulmonaire Mol Physiol. 308: L953-L961. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25747963 .

11. Ngo B, Van Riper JM, Cantley LC, Yun J. (2019) Cibler les vulnérabilités du cancer avec une dose élevée de vitamine C. Nat Rev Cancer. 19: 271-282. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30967651 .

12. Yun J, Mullarky E, Lu C, Bosch KN, et al. (2015) La vitamine C tue sélectivement les cellules cancéreuses colorectales mutantes KRAS et BRAF en ciblant la GAPDH. Science. 350: 1391-1396. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26541605 .

13. Cummings M, Sarveswaran J, Homer-Vanniasinkam S, Burke D, Orsi NM. (2014) La glycéraldéhyde-3-phosphate déshydrogénase est un gène domestique inapproprié pour normaliser l’expression des gènes dans la septicémie. Inflammation. 37: 1889-1894. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24858725 .

14. Li J. (2018) Les preuves sont plus solides que vous ne le pensez: une méta-analyse de l’utilisation de la vitamine C chez les patients atteints de septicémie. Crit Care, 22: 258. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30305111 .

15. Wang Y, Lin H, Lin BW, Lin JD. (2019) Effets de différentes doses d’acide ascorbique sur la mortalité des patients gravement malades: une méta-analyse. Ann Intensive Care. 9h58. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31111241 .

16. Kashiouris MG, L’Heureux M, Cable CA, Fisher BJ, Leichtle SW, Fowler AA. (2020) Le rôle émergent de la vitamine C comme traitement de la septicémie. Nutriments. 12 (2). pii: E292. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31978969 .

17. Yang JX, Hsieh KC, Chen YL, Lee CK, Conti M, et al., (2017) La phosphodiestérase 4B régule négativement les réponses antagonistes des récepteurs de l’interleukine-1 activée par l’endotoxine dans les macrophages. Sci Rep.7: 46165. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28383060 .

La médecine nutritionnelle est la médecine orthomoléculaire

La médecine orthomoléculaire utilise une thérapie nutritionnelle sûre et efficace pour lutter contre la maladie. Pour plus d’informations: http://www.orthomolecular.org

Trouvez un docteur

Pour localiser un médecin orthomoléculaire près de chez vous: http://orthomolecular.org/resources/omns/v06n09.shtml

Le service de nouvelles sur la médecine orthomoléculaire évalué par les pairs est une ressource d’information à but non lucratif et non commerciale.

Comité de révision éditoriale:

Ilyès Baghli, MD (Algérie)
Ian Brighthope, MBBS, FACNEM (Australie) Prof.Gilbert
Henri Crussol (Espagne)
Carolyn Dean, MD, ND (États-Unis)
Damien Downing, MD (Royaume-Uni)
Michael Ellis, MD (Australie)
Martin P Gallagher, MD, DC (États-Unis)
Michael J. Gonzalez, NMD, D.Sc., Ph.D. (Porto Rico)
William B. Grant, Ph.D. (États-Unis)
Tonya S. Heyman, MD (États-Unis)
Suzanne Humphries, MD (États-Unis)
Ron Hunninghake, MD (États-Unis)
Robert E. Jenkins, DC (États-Unis)
Bo H. Jonsson, MD, Ph.D. (Suède)
Jeffrey J. Kotulski, DO (États-Unis)
Peter H. Lauda, ​​MD (Autriche)
Thomas Levy, MD, JD (États-Unis)
Homer Lim, MD (Philippines)
Stuart Lindsey, Pharm.D. (États-Unis)
Victor A. Marcial-Vega, MD (Porto Rico)
Charles C. Mary, Jr., MD (États-Unis)
Mignonne Mary, MD (États-Unis)
Jun Matsuyama, MD, Ph.D. (Japon)
Joseph Mercola, DO (États-Unis)
Jorge R. Miranda-Massari, Pharm.D. (Porto Rico)
Karin Munsterhjelm-Ahumada, MD (Finlande)
Tahar Naili, MD (Algérie)
W. Todd Penberthy, Ph.D. (États-Unis)
Dag Viljen Poleszynski, Ph.D. (Norvège)
Selvam Rengasamy, MBBS, FRCOG (Malaisie)
Jeffrey A. Ruterbusch, DO (États-Unis)
Gert E. Schuitemaker, Ph.D. (Pays-Bas)
Hyoungjoo Shin, MD (Corée du Sud)
Thomas L. Taxman, MD (États-Unis)
Jagan Nathan Vamanan, MD (Inde)
Garry Vickar, MD (États-Unis)
Ken Walker, MD (Canada)
Anne Zauderer, DC (États-Unis)

Andrew W. Saul, Ph.D. (USA), Rédacteur en chef
, Édition japonaise: Atsuo Yanagisawa, MD, Ph.D. (Japon)
Éditeur, édition chinoise: Richard Cheng, MD, Ph.D. (États-Unis)
Robert G. Smith, Ph.D. (États-Unis), rédacteur en chef adjoint
Helen Saul Case, MS (États-Unis), rédacteur en chef adjoint
Michael S. Stewart, B.Sc.CS (États-Unis), rédacteur en chef de la technologie
Jason M. Saul, JD (États-Unis), conseiller juridique

Commentaires et contact avec les médias: [email protected] L’ OMNS se félicite mais n’est pas en mesure de répondre aux courriels des lecteurs individuels. Les commentaires des lecteurs deviennent la propriété de l’OMNS et peuvent ou non être utilisés pour la publication.

Pour vous abonner sans frais: http://www.orthomolecular.org/subscribe.html

Pour vous désinscrire de cette liste: http://www.orthomolecular.org/unsubscribe.html

2 Commentaires

  1. Bonjour, je regarde actuellement votre dernière vidéo Mr Jandrok, où vous évoquez une personne qui avance qu’Amazone est bloqué. Oui on peut peut-être tjrs commandé, sauf que le facteur ne passe plus et toutes les commandes sont bloquées dans les centres de tri ou les centres de point relai, il faut le dire aussi. Perso ayant commandé jusqu’au 20 mars ( entre autre sur Amazone ), elles n’ont tjrs pas été expédiées et même celles qui l’ont été avant, je ne vois pas comment elles arriveraient dans nos BAL puisque plus de facteur. Peut-être les commandes livrées par la logistique d’Amazone ? Je vais voir j’en attends aussi. Et si réellement on ne reçoit plus rien, alors j’ai bien peur que soyons  » marron  » sur toute la ligne, car j’imagine l’abyssal bordel dans tous ces centres qui gèrent courriers et colis.
    J’ai pensé qu’il était important de le préciser.

Laisser un commentaire