Une fuite de données montre que les autorités de réglementation avaient des inquiétudes majeures concernant le vaccin à ARNm de Pfizer.

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Des documents ayant fait l’objet d’une fuite montrent que certains des premiers lots commerciaux du vaccin COVID-19 de Pfizer-BioNTech présentaient des niveaux d’ARNm intacts plus faibles que prévu, ce qui a suscité des questions plus larges sur la manière d’évaluer cette nouvelle plateforme vaccinale.

Par Serena Tinari

Alors qu’elle menait son analyse du vaccin COVID-19 de Pfizer-BioNTech en décembre, l’Agence européenne des médicaments (EMA) a été victime d’une cyberattaque.

Plus de 40 mégaoctets d’informations classifiées provenant de l’examen de l’agence ont été publiés sur le dark web, et plusieurs journalistes – notamment du BMJ – et universitaires du monde entier ont reçu des copies de ces fuites.

Ces informations provenaient de comptes de messagerie anonymes et la plupart des tentatives d’interaction avec les expéditeurs sont restées vaines. Aucun des expéditeurs n’a révélé son identité, et l’EMA indique qu’elle mène une enquête criminelle.

Le BMJ a examiné les documents, qui montrent que les régulateurs étaient très préoccupés par les faibles quantités inattendues d’ARNm intactes dans les lots de vaccins développés pour la production commerciale.

Les scientifiques de l’EMA chargés d’assurer la qualité de la fabrication – les aspects de chimie, de fabrication et de contrôle de la soumission de Pfizer à l’EMA – s’inquiétaient des “espèces d’ARNm tronquées et modifiées présentes dans le produit fini”.

Parmi les nombreux fichiers qui ont fait l’objet d’une fuite dans le BMJ, un courriel daté du 23 novembre, envoyé par un haut fonctionnaire de l’EMA, décrit une série de problèmes.

En bref, la fabrication commerciale ne produisait pas les vaccins selon les spécifications attendues, et les régulateurs n’étaient pas certains des implications.

L’EMA a répondu en déposant deux “objections majeures” auprès de Pfizer, ainsi qu’une série d’autres questions auxquelles elle souhaitait répondre.

Le courriel identifiait ” une différence significative dans le % d’intégrité de l’ARN/espèce tronquée ” entre les lots cliniques et les lots commerciaux proposés – d’environ 78 % à 55 %. La cause profonde était inconnue et l’impact de cette perte d’intégrité de l’ARN sur la sécurité et l’efficacité du vaccin restait “à définir”, selon le courriel.

Finalement, le 21 décembre, l’EMA a autorisé le vaccin de Pfizer-BioNTech. Le rapport d’évaluation public de l’agence, un document technique publié sur son site Internet, note que ” la qualité de ce médicament, soumis dans le contexte d’urgence de la pandémie actuelle (COVID-19), est considérée comme suffisamment cohérente et acceptable “.

Il n’est pas clair comment les préoccupations de l’agence ont été satisfaites. Selon l’un des courriels ayant fait l’objet d’une fuite, daté du 25 novembre, des nouvelles positives provenaient d’une source non divulguée aux États-Unis : “Les derniers lots indiquent que les pourcentages d’ARN intact sont de retour autour de 70 – 75 %, ce qui nous laisse prudemment optimistes quant aux données supplémentaires qui pourraient permettre de résoudre le problème”, disait le courriel.

Un accident évité de justesse ?

On ne sait pas non plus si les événements de novembre constituent un quasi-accident dans la fabrication commerciale de vaccins à ARNm.

L’EMA affirme que les informations divulguées ont été partiellement falsifiées, expliquant dans une déclaration que “si les courriels individuels sont authentiques, les données de différents utilisateurs ont été sélectionnées et agrégées, des captures d’écran de plusieurs dossiers et boîtes aux lettres ont été créées, et des titres supplémentaires ont été ajoutés par les auteurs.”

Mais les documents offrent à la communauté médicale au sens large une occasion de réfléchir aux complexités de l’assurance qualité pour les nouveaux vaccins à ARNm, qui comprennent tout, de la quantification et de l’intégrité de l’ARNm et des lipides porteurs à la mesure de la distribution des tailles de particules et de l’efficacité de l’encapsulation.

L’instabilité de l’ARN, l’une des variables les plus importantes pour tous les vaccins à ARNm, fait l’objet d’une attention particulière dans la communauté clinique.

Il s’agit d’un problème qui concerne non seulement le vaccin de Pfizer-BioNTech, mais aussi ceux produits par Moderna, CureVac et d’autres, ainsi qu’un vaccin à ARNm de “deuxième génération” étudié par l’Imperial College de Londres.

L’instabilité de l’ARN est l’un des principaux obstacles auxquels se heurtent les chercheurs qui développent des vaccins à base d’acide nucléique. C’est la principale raison des exigences strictes de cette technologie en matière de chaîne du froid et elle a été résolue en encapsulant l’ARNm dans des nanoparticules lipidiques (ci-dessous).

“La molécule d’ARNm complète et intacte est essentielle à sa puissance en tant que vaccin”, ont écrit le professeur de biopharmacie Daan J.A. Crommelin et ses collègues dans un article de synthèse publié dans le Journal of Pharmaceutical Sciences à la fin de l’année dernière.

“Même une réaction de dégradation mineure, n’importe où le long d’un brin d’ARNm, peut gravement ralentir ou arrêter la bonne performance de traduction de ce brin et ainsi entraîner l’expression incomplète de l’antigène cible.”

Crommelin et ses collègues notent que des directives réglementaires spécifiques pour les vaccins à base d’ARNm n’ont pas encore été élaborées, et les tentatives du BMJ pour clarifier les normes actuelles ont été infructueuses.

Transparence et confidentialité

Le BMJ a demandé à Pfizer, Moderna et CureVac, ainsi qu’à plusieurs organismes de réglementation, quel pourcentage d’intégrité de l’ARNm ils considéraient comme acceptable pour les vaccins contre le COVID-19. Aucun n’a donné de précisions.

La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, l’organisme britannique de réglementation des médicaments, a reconnu l’absence d’un pourcentage d’intégrité de l’ARN spécifié, mais a refusé de fournir plus de détails. “Les critères d’acceptation des limites de spécification sont commercialement confidentiels”, a déclaré l’agence dans un courriel.

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a demandé au BMJ de lire ses documents d’orientation et son examen du vaccin de Pfizer, mais aucun d’entre eux ne précise le pourcentage d’ARN que l’agence exige. Invité à commenter, l’organisme de réglementation a pointé du doigt Pfizer :

  • “Les informations que vous recherchez et qui ne sont pas abordées dans le mémorandum d’examen de la FDA doivent être adressées à Pfizer.”

Dans une correspondance ultérieure, la FDA, l’EMA et le ministère canadien Santé Canada ont tous déclaré que les informations spécifiques relatives aux critères d’acceptabilité étaient confidentielles.

L’EMA a toutefois reconnu que l’efficacité du vaccin dépend de la présence de quantités appropriées d’ARNm intact. Dans le cas des lots commerciaux qui ont d’abord déclenché l’alarme, l’agence a déclaré au BMJ que les niveaux d’ARNm tronqué “et les quantités d’une protéine potentielle produite par l’ARNm tronqué seraient trop faibles pour constituer un risque de sécurité”. L’EMA n’a pas fait de commentaires sur la façon dont l’ARNm tronqué pourrait affecter l’efficacité. La question a été traitée de manière satisfaisante, a souligné l’agence, lorsque des informations supplémentaires ont été fournies par le fabricant.

Santé Canada a déclaré au BMJ que Pfizer avait mené des enquêtes sur la cause profonde de la réduction de l’intégrité des lots de vaccins commerciaux, et que “des changements avaient été apportés à ses processus afin d’améliorer l’intégrité et de la rendre conforme à ce qui avait été observé pour les lots d’essais cliniques”. Santé Canada a déclaré que les trois organismes ont par la suite déterminé que “l’intégrité de l’ARN ou toute autre spécification du produit ne posait aucun problème”.

La correspondance dans les documents divulgués suggère que la FDA, Santé Canada et l’EMA étaient alignés sur les spécifications cliniquement qualifiées du pourcentage d’intégrité de l’ARNm. Santé Canada a confirmé au BMJ que les régulateurs ” ont travaillé ensemble pour aligner ces exigences “, mais toutes les agences ont refusé de partager avec le BMJ des détails précis au motif que de telles informations étaient commercialement sensibles.

Pfizer a également refusé de commenter le pourcentage d’intégrité de l’ARNm qu’elle vise, et n’a pas voulu répondre aux questions sur la cause du pourcentage d’intégrité de l’ARNm étonnamment bas dans certains lots, laissant ouverte la question de savoir si cela pourrait se reproduire. Pfizer a souligné :

“Chaque lot de vaccins est testé par le laboratoire officiel de contrôle des médicaments – l’Institut Paul Ehrlich en Allemagne – avant la libération du produit final. Par conséquent, la qualité de toutes les doses de vaccin mises sur le marché en Europe a été doublement testée afin de garantir la conformité aux spécifications convenues avec les autorités réglementaires.”

Le responsable des affaires générales de Moderna, Ray Jordan, a refusé de répondre aux questions du BMJ, déclarant :

“À ce stade, Moderna ne proposera pas de commentaires supplémentaires sur ces sujets.”

CureVac, dont le vaccin à ARNm a été soumis à la “révision continue” de l’EMA en février, a déclaré au BMJ qu'”il est trop tôt pour donner des détails”.

Le manque d’informations peut refléter le manque de certitude, même parmi les régulateurs, sur la façon d’évaluer pleinement les preuves pour cette nouvelle technologie. Le professeur Crommelin a déclaré au BMJ que,

“Pour les petits produits de faible poids moléculaire, l’intégrité de l’ingrédient pharmaceutique actif est généralement proche de 100 %.”

Mais pour les vaccins à ARNm ? “L’expérience de l’intégrité de l’ARNm est limitée”.

Nanoparticules lipidiques – où vont-elles et que font-elles ?

Conçues il y a trente ans, les thérapies basées sur l’ARN ont longtemps inspiré les imaginations pour leur potentiel théorique de transformer les cellules du corps en “une usine de médicaments à la demande”. Mais malgré les investissements importants de l’industrie biotechnologique, le passage du laboratoire au lit était constamment entravé par la fragilité de l’ARNm.

Au fil des ans, les chercheurs ont tenté de résoudre cette instabilité intrinsèque en encapsulant l’ARNm dans des nanoporteurs constitués de polymères, de lipides ou de matériaux inorganiques.

Les nanoparticules lipidiques (LNP) ont été choisies par Moderna, Pfizer-BioNTech, CureVac et l’Imperial College London pour leurs vaccins COVID-19. Cela a attiré l’attention des spécialistes du domaine de la biotechnologie pharmaceutique, dont certains se sont inquiétés d’autres inconnues.

Dans une réponse rapide publiée sur le site bmj.com, JW Ulm, spécialiste de la thérapie génique qui a publié des articles sur le ciblage tissulaire des vecteurs thérapeutiques, s’inquiète de la biodistribution des LNP :

“À l’heure actuelle, on dispose de relativement peu d’informations sur la localisation tissulaire des LNP utilisées pour encapsuler l’ARN messager codant pour la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, et il est essentiel de disposer d’informations plus précises sur la destination exacte des nanoparticules liposomales après injection.”

C’est une inconnue qui, selon Ulm, pourrait avoir des implications sur la sécurité des vaccins.

M. Ulm a déclaré au BMJ :

“Pfizer-BioNTech et Moderna ont fait un travail remarquable en mettant rapidement à l’échelle la fabrication d’un système aussi novateur, ce qui constitue une véritable prouesse technologique. Cependant, des études pharmacocinétiques, confirmées par des laboratoires indépendants, sont essentielles pour vérifier la cytotoxicité et la toxicité macroscopique potentielles, en particulier compte tenu de la probabilité d’injections de rappel sur plusieurs mois ou années, puisque les schémas de trafic tissulaire de la charge utile du vaccin à ARNm détermineront quelles cellules et quels tissus seront tués par les cellules T cytotoxiques à chaque cycle.”

Compte tenu de la variation des formulations du LNP, il n’est pas clair dans quelle mesure les expériences antérieures sur les animaux sont pertinentes pour répondre à cette question.

Les régulateurs et les fabricants contactés par The BMJ pour cet article n’ont pas souhaité répondre aux questions soulevées par la réponse rapide d’Ulm.

Publié à l’origine par The BMJ le 10 mars 2020, écrit par Serena Tinari, reproduit ici selon les termes de la licence CC BY NC.

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